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Innovacion

El héroe olvidado del Covid: la historia del científico que hizo posible las vacunas

Nathan Vardi

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Sin el innovador sistema de administración de Ian MacLachlan, Moderna y Pfizer no podrían introducir de forma segura sus vacunas de ARNm en sus células. Entonces, ¿por qué casi nadie reconoce las contribuciones fundamentales del bioquímico canadiense o paga un centavo en regalías?

17 Agosto de 2021 15.25

En el verano de 2020, mientras la pandemia se propagaba, infectando a más de 200.000 personas al día en todo el mundo, el director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, y el director ejecutivo de BioNTech, U?ur ?ahin, abordaron un jet ejecutivo en ruta hacia la campiña montañosa de Klosterneuburg, Austria. Su destino: una pequeña planta de fabricación ubicada en la orilla occidental del río Danubio llamada Polymun Scientific Immunbiologische Forschung. Bourla y ?ahin tenían la misión de lograr que la compañía fabricara tantas nanopartículas de lípidos como fuera posible para su nueva vacuna Covid-19, que estaba en una vía rápida para recibir la autorización de emergencia de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 

La vacuna Pfizer-BioNTech se diseñó con tecnología de ARN mensajero que instruye al sistema inmunológico del cuerpo a combatir el coronavirus. Pero para introducirlo de forma segura en las células humanas, era necesario envolver el ARNm en fragmentos microscópicos de grasa conocidos como lípidos. La planta de fabricación austriaca era uno de los pocos lugares en la tierra que producía las nanopartículas de lípidos necesarias, y Bourla insistió en que ?ahin lo acompañara personalmente para defender su caso. 

“Toda la plataforma de ARNm no es cómo construir una molécula de ARNm; eso es lo fácil ”, dice Bourla. "Es cómo asegurarse de que la molécula de ARNm entre en sus células y dé las instrucciones". 

Sin embargo, nunca se ha contado la historia de cómo Moderna, BioNTech y Pfizer lograron crear ese sistema de entrega vital. Es una saga complicada que involucra 15 años de batallas legales y acusaciones de traición y engaño. Lo que está claro es que cuando la humanidad necesitaba una forma de entregar ARNm a las células humanas para detener la pandemia, solo había un método confiable disponible, y no era uno creado internamente por Pfizer, Moderna, BioNTech o ninguno de los otros. las principales empresas de vacunas. 

Una investigación de Forbes de un mes de duración revela que el científico más responsable de este método crítico de administración es un bioquímico canadiense poco conocido de 57 años llamado Ian MacLachlan. Como director científico de dos pequeñas empresas, Protiva Biotherapeutics y Tekmira Pharmaceuticals, MacLachlan dirigió el equipo que desarrolló esta tecnología crucial. Hoy, sin embargo, pocas personas, y ninguna de las grandes compañías farmacéuticas, reconocen abiertamente su trabajo pionero, y MacLachlan no gana nada con la tecnología en la que fue pionero.

“Simplemente no iba a pasar el resto de mi vida lidiando con eso, pero no puedo escapar de eso”, dice MacLachlan. "Abro mi navegador por la mañana y miro las noticias, y el 50% son vacunas, está en todas partes, y no tengo ninguna duda de que las vacunas están utilizando la tecnología que desarrollamos". 

Moderna Therapeutics cuestiona enérgicamente la idea de que su vacuna de ARNm utiliza el sistema de administración de MacLachlan, y BioNTech, el fabricante de vacunas asociado con Pfizer, habla de ello con cuidado. Los procedimientos legales están pendientes y hay mucho dinero en juego. 

Moderna, BioNTech y Pfizer están en camino de vender US$ 45 mil millones en vacunas en 2021. No pagan ni un centavo a MacLachlan. Otros fabricantes de vacunas contra el coronavirus, como Gritstone Oncology, han licenciado recientemente la tecnología de administración Protiva-Tekmira de MacLachlan para entre el 5% y el 15% de las ventas de productos.

MacLachlan ya no tiene una participación financiera en la tecnología, pero una regalía similar en las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech podría generar hasta US$ 6.75 mil millones solo en 2021. Sin embargo, en un giro irónico del destino, la propuesta del presidente Biden de renunciar a las patentes de la vacuna Covid-19 haría poco probable que la propiedad intelectual relacionada con los avances de MacLachlan pudiera ser una fuente de riqueza.

A pesar de sus negativas, los artículos científicos y los documentos reglamentarios presentados ante la FDA muestran que las vacunas de Moderna y Pfizer-BioNTech utilizan un sistema de administración sorprendentemente similar al que crearon MacLachlan y su equipo: un componente de cuatro lípidos cuidadosamente formulado que encapsula el ARNm en una partícula densa. a través de un proceso de mezcla que involucra etanol y un aparato conector en T. 

Durante años, Moderna afirmó que estaba usando su propio sistema de administración patentado, pero cuando llegó el momento de que la compañía probara su vacuna Covid-19 en ratones, usó los mismos cuatro tipos de lípidos que la tecnología de MacLachlan, en proporciones idénticas. 

Moderna insiste en que la formulación preclínica de la vacuna no era la misma que la vacuna en sí. Las presentaciones reglamentarias posteriores de Moderna muestran que su vacuna usa los mismos cuatro tipos de lípidos que el sistema de administración de MacLachlan, pero con una versión patentada de uno de los lípidos y las proporciones " ligeramente modificadas " de una manera aún no revelada.

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Es una historia similar para Pfizer y BioNTech. Los documentos de la FDA muestran que su vacuna usa los mismos cuatro tipos de lípidos en proporciones casi exactas que MacLachlan y su equipo patentaron hace años, aunque uno de esos lípidos es una nueva variación patentada. 

No todo el mundo ignora a MacLachlan. “Gran parte del mérito es para Ian MacLachlan por la LNP [nanopartícula lipídica]”, dice Katalin Karikó, la científica que sentó las bases para las terapias de ARNm antes de unirse a BioNTech en 2013

Hace siete años, MacLachlan renunció a su puesto en Tekmira, alejándose de su brillante descubrimiento y de cualquier posible recompensa financiera. Las batallas legales desordenadas y las luchas políticas internas dentro de la industria biofarmacéutica sobre el sistema de entrega le habían pasado factura. Sus emociones son complejas. Puede que lo pasen por alto, pero sabe que ayudó a salvar el mundo. 

“Hay un equipo de personas que dieron gran parte de su vida al desarrollo de esta tecnología. Ellos dieron su corazón y su alma”, dice MacLachlan. "Estas personas trabajaron como perros y dieron lo mejor de sí mismos para desarrollarlo".

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Erguido en la cima de una colina, el castillo de Hohentübingen se eleva sobre la ciudad de Tübingen, Alemania. En octubre de 2013, MacLachlan, entonces director científico de Tekmira Pharmaceuticals, subió penosamente la colina hasta el castillo para asistir a un cóctel en la primera Conferencia Internacional de Salud de ARNm. Durante la noche, MacLachlan entabló una conversación con Stéphane Bancel, el director ejecutivo de una empresa advenediza de ARNm llamada Moderna Therapeutics. MacLachlan sugirió que Tekmira y Moderna colaboraran utilizando su innovador sistema de administración de fármacos. “Eres demasiado caro”, le dijo Bancel. 

El intercambio le dio a MacLachlan un mal presentimiento. También lo hizo la presencia de un ex colega, Thomas Madden, que había sido despedido por Tekmira cinco años antes. En este punto, MacLachlan había pasado más de una década trabajando en su sistema de entrega, sin embargo, personas como Bancel parecían más interesadas en trabajar con Madden, nacido en Londres.

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La investigación de Katalin Karikó fue crucial para el desarrollo de las vacunas de ARNm. En octubre, podría convertirse en la 58ª mujer en ganar un Premio Nobel.REBECCA MILLER PARA FORBES

La rivalidad entre estos dos científicos es la raíz de la controversia sobre la tecnología de administración de la que dependen las vacunas Covid-19 actuales. MacLachlan y Madden se conocieron hace 25 años, cuando trabajaban juntos en una pequeña empresa de biotecnología con sede en Vancouver llamada Inex Pharmaceuticals. Con un doctorado. En bioquímica, MacLachlan se unió a Inex en 1996, su primer trabajo después de completar una beca postdoctoral en un laboratorio de genes en la Universidad de Michigan. 

Inex fue cofundada por su director científico, Pieter Cullis, ahora de 75 años, un físico de pelo largo que enseñó en la Universidad de Columbia Británica. Desde su posición allí, Cullis inició varias biotecnologías, cultivando una comunidad de élite de científicos que convirtió a Vancouver en un semillero de la química de los lípidos. 

Inex tenía un candidato a fármaco de quimioterapia de molécula pequeña, pero Cullis también estaba interesado en la terapia génica. Su objetivo era entregar material genético de moléculas grandes, como ADN o ARN, dentro de una burbuja de lípidos para que pudiera transportarse con seguridad como medicamento al interior de una célula, algo con lo que los bioquímicos habían soñado durante décadas pero no habían podido lograr. 

Usando un nuevo método que mezclaba detergente con líquido, Cullis y su equipo en Inex encapsularon con éxito pequeños trozos de ADN en burbujas microscópicas llamadas liposomas. Desafortunadamente, el sistema no pudo entregar de manera consistente moléculas más grandes, del tipo necesario para la terapia génica, de formas médicamente útiles. Intentaron otros enfoques, incluido el uso de etanol, pero no tuvieron éxito.

“Ensamblamos todas las piezas de LNP [nanopartículas lipídicas] en Inex, pero no logramos que funcionara” para el material genético, dice Cullis. 

Inex era un negocio, no un laboratorio de investigación, por lo que cambió su énfasis al fármaco de quimioterapia más prometedor. El grupo de terapia génica se disolvió en gran medida. MacLachlan dirigió lo que quedaba hasta que, en 2000, él también decidió renunciar. En lugar de dejarlo irse por completo, Cullis convenció a MacLachlan de que tomara los activos de entrega de la empresa y los convirtiera en una nueva empresa. Así nació Protiva Biotherapeutics (MacLachlan se convirtió en director científico), en la que Inex retuvo una participación minoritaria. MacLachlan reclutó a Mark Murray, ahora de 73 años, un ejecutivo estadounidense de biotecnología con un doctorado. en bioquímica, para ser director general. 

No pasó mucho tiempo antes de que dos químicos de Protiva, Lorne Palmer y Lloyd Jeffs, hicieran un descubrimiento crucial que condujo a un nuevo método de mezcla. Pusieron lípidos disueltos en etanol en un lado de un aparato de conector en T físico y, en el lado opuesto, material genético disuelto en agua salada, luego dispararon chorros de las dos soluciones entre sí. Era el momento que habían estado esperando. La colisión dio como resultado que los lípidos formaran una nanopartícula densa que encapsuló instantáneamente el material genético. El método fue elegantemente simple y funcionó.

En medio de toda esta furiosa lucha legal, la bioquímica húngara Katalin Karikó apareció en la puerta de MacLachlan. Karikó fue temprano en comprender que el sistema de administración de MacLachlan era clave para las terapias de ARNm. 

“Los diversos métodos que se habían utilizado anteriormente eran muy variables e ineficaces”, dice MacLachlan. "Completamente inadecuado para la fabricación". 

El equipo que dirigió rápidamente desarrolló una nueva nanopartícula de lípidos hecha de cuatro tipos específicos de lípidos. Aunque estos se encontraban entre los lípidos que Inex también había estado usando en sus experimentos, el LNP de MacLachlan tenía un núcleo denso que difería significativamente de las burbujas de liposomas en forma de saco desarrolladas por Inex. El equipo de MacLachlan había descubierto las proporciones específicas de los cuatro tipos de lípidos que funcionaban mejor entre sí. Todo fue debidamente patentado. 

Las vacunas Covid de Moderna y Pfizer utilizan un tipo de terapia génica basada en la molécula de ARN mensajero. Sin embargo, los científicos de Protiva inicialmente se inclinaron hacia un tipo diferente de terapia génica que usaba la interferencia de ARN, o ARNi. Mientras que el ARNm instruye al cuerpo a crear proteínas terapéuticas, el ARNi tiene como objetivo silenciar los genes malos antes de que causen enfermedades. Con el sistema de administración de MacLachlan en la mano, Protiva comenzó a colaborar con Alnylam, una empresa de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts, para hacer viable la terapia de ARNi.

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Mientras tanto, la antigua empresa de MacLachlan, Inex, estaba colapsando después de que la FDA denegara la aprobación acelerada de su fármaco de quimioterapia. Inex despidió a la mayor parte de su personal y luego, a pesar de haber separado a Protiva solo unos años antes, volvió a la entrega de medicamentos. También comenzó a trabajar en asociación con Alnylam. En 2005, Cullis renunció, dejando nada menos que al archirrival de MacLachlan, Thomas Madden, para dirigir los esfuerzos de entrega de Inex.  En 2006, Protiva y Alnylam publicaron un estudio histórico en Nature que demuestra el primer silenciamiento génico eficaz en monos. El estudio utilizó el sistema de administración que había desarrollado el equipo de MacLachlan. 

Alnylam pasó a desarrollar Onpattro, un fármaco ARNi que se usa para tratar el daño nervioso en adultos con una determinada afección hereditaria. El medicamento se convertiría en el primer medicamento de ARNi aprobado por la FDA. Las presentaciones reglamentarias muestran que Alnylam usó el sistema de entrega de MacLachlan para Onpattro, con una excepción. Para uno de los cuatro tipos de lípidos, Alnylam utilizó una versión modificada que desarrolló con Thomas Madden. 

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En octubre de 2008, Mark Murray, el director ejecutivo que MacLachlan había contratado para dirigir Protiva, estaba en una habitación en Tekmira Pharmaceuticals, una pequeña empresa fantasma que cotizaba en bolsa que acababa de adquirir. Al igual que Protiva, Tekmira había sido creada por Inex, que finalmente se quemó un año antes, pero no antes de transferir todos sus activos restantes a Tekmira. Antes de Murray se reunieron unos 15 ex científicos de Inex que se habían sumado al trato, incluido Thomas Madden.

"Desafortunadamente, no vamos a poder retenerlos por más tiempo", les dijo Murray. 

El despido de Madden fue el resultado de una pelea legal masiva provocada por el hecho de que tanto Inex como Protiva habían estado trabajando por separado con Alnylam en la entrega de drogas. La disputa continuaría durante años. En cada iteración, Murray y MacLachlan acusarían a Madden y Cullis de haber tomado sus ideas incorrectamente. Cullis y Madden, ofendidos por las acusaciones, las negaron. A veces devolvían la demanda, alegando que Murray y MacLachlan habían actuado incorrectamente. 

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El director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, obtuvo 26.000 millones de dólares en ingresos este año gracias a la vacuna. Pero la ganancia inesperada única no está ayudando a sus acciones, que cotizan por 41 dólares, no mucho más de lo que lo hacía antes de la pandemia.JAMEL TOPPIN PARA FORBES

La primera ronda de litigios resultó en un acuerdo de 2008 que vio a Protiva hacerse cargo de Tekmira, con Murray como director ejecutivo, MacLachlan como director científico y Madden pronto fue despedido. A pesar de los hematomas, Madden y Cullis fundaron una nueva empresa en 2009 para seguir trabajando con Alnylam. Tekmira respondió demandando a Alnylam, alegando que la biotecnología de Massachusetts conspiró con Madden y Cullis para hacerse con la propiedad del sistema de entrega desarrollado por MacLachlan. Alnylam negó haber actuado mal y, por supuesto, presentó contrademandas, diciendo que simplemente quería trabajar con Madden y Cullis, quienes habían creado una variación mejorada de uno de los cuatro tipos de lípidos del sistema de administración. 

Esa ronda de la pelea legal se resolvió en 2012, cuando Alnylam pagó a Tekmira $ 65 millones y acordó ceder docenas de sus patentes a Tekmira. Esas patentes incluían las del lípido mejorado que Madden había desarrollado para Onpattro. Según el acuerdo, la nueva compañía de Cullis y Madden recibió una licencia limitada para usar el sistema de entrega MacLachlan para crear nuevos productos de ARNm desde cero. 

Sintiéndose derrotado, MacLachlan abandonó Tekmira. Vendió sus acciones, compró un Winnebago Adventurer usado por $ 60,000 y partió con su esposa, dos hijos y su perro para un viaje por carretera de 5,200 millas. "Estaba exhausto y desmoralizado". 

Fue en medio de toda esta furiosa lucha legal cuando la bioquímica húngara Katalin Karikó apareció por primera vez en la puerta de MacLachlan. Karikó fue temprano en comprender que el sistema de administración de MacLachlan era la clave para desbloquear el potencial de las terapias de ARNm. Ya en 2006, comenzó a enviar cartas a MacLachlan instándolo a encerrar su revolucionario ARNm químicamente alterado en su sistema de liberación de cuatro lípidos. Enredada en un litigio, MacLachlan pasó su oferta. 

Karikó no se rindió fácilmente. En 2013, voló para reunirse con los ejecutivos de Tekmira y les ofreció trasladarse a Vancouver y trabajar directamente con MacLachlan. Pasó Tekmira. “Moderna, BioNTech y CureVac querían que trabajara para ellos, pero mi opción número uno, Tekmira, no lo hizo”, dice Karikó, quien aceptó un trabajo en BioNTech en 2013. 

En ese momento, el director ejecutivo de Moderna, Stéphane Bancel, también estaba tratando de resolver el rompecabezas de la entrega. Bancel mantuvo conversaciones con Tekmira sobre la colaboración, pero las conversaciones se estancaron. En un momento, Tekmira indicó que quería al menos $ 100 millones por adelantado, más regalías, para llegar a un acuerdo.  

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En cambio, Moderna se asoció con Madden, que todavía trabajaba con Cullis en su compañía de suministro de medicamentos, Acuitas Therapeutics. 

En febrero de 2014, MacLachlan cumplió 50 años. Su compañera de vida, Karley Seabrook, lo atrajo al teatro Imperial de Vancouver, que estaba lleno de amigos y familiares. Ella lo sorprendió con un vestido de novia, y sus dos hijos saludaron a MacLachlan con tarjetas que decían: ¿TE CASARÁS MAMÁ? Seabrook nunca había pensado que fuera importante que se casaran, pero un roce con el cáncer había alterado su perspectiva, y la boda alteraría la suya. 

Para el científico adicto al trabajo, el trato con abogados y las interminables maniobras corporativas habían pasado factura. Sintiéndose derrotado, MacLachlan dejó Tekmira en 2014. Vendió sus acciones en la compañía, compró un Winnebago Adventurer usado por $ 60,000 y partió con su nueva esposa, dos hijos y su perro para un viaje por carretera de 5,200 millas por Canadá. 

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Con MacLachlan desaparecido, el CEO Murray cambió el nombre de Tekmira, llamándolo Arbutus BioPharma, y ??decidió que la compañía debería enfocarse en crear tratamientos para la hepatitis B con la compañía de desarrollo de medicamentos de Nueva York Roivant Sciences. Sin embargo, se aferró a las patentes del sistema de administración de fármacos de cuatro lípidos. 

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El director ejecutivo de Moderna, Stéphane Bancel, se convirtió en multimillonario el pasado mes de abril gracias a la vacuna. La capitalización de mercado de Moderna es ahora más alta que la de General Motors o Boeing, y Bancel tiene un valor de alrededor de $ 11,2 mil millones.STEVEN FERDMAN / GETTY IMAGES

Luego, la empresa de Madden, Acuitas, concedió la sublicencia de la tecnología de entrega a Moderna para el desarrollo de una vacuna de ARNm contra la gripe. Murray confiaba en que Madden no tenía derecho a hacerlo, y en 2016 notificó que tenía la intención de rescindir el acuerdo de licencia de Acuitas. Según la costumbre, dos meses después, Acuitas demandó en Vancouver, negando que hubiera violado ningún trato. En el momento justo, Murray respondió, iniciando una nueva ronda de combate legal. Sin embargo, es importante destacar que este grupo de demandas involucró directamente al ARNm. 

Después de luchar durante dos años más, las partes llegaron a un acuerdo. Murray rescindió la licencia de Thomas Madden para la tecnología de entrega de MacLachlan para cualquier medicamento futuro que no sea cuatro productos que Moderna ya había comenzado a desarrollar (Murray también perdió los derechos de parte de la tecnología de Madden). 

Murray y Roivant crearon luego otra empresa, Genevant Sciences, específicamente para albergar la propiedad intelectual relacionada con el sistema de administración de cuatro lípidos y comercializarlo. 

Algunas empresas se apresuraron a incorporarse. A los pocos meses, el director ejecutivo de BioNTech, ?ahin, llegó a un acuerdo con Genevant para utilizar el sistema de administración para cinco de los programas de cáncer de ARNm existentes de BioNTech. Las empresas también acordaron trabajar juntas en otros cinco programas de ARNm dirigidos a enfermedades raras. No había ninguna disposición en el acuerdo sobre el uso de la tecnología de entrega para algo completamente imprevisto, algo como Covid-19. 

Moderna siguió una estrategia diferente. Presentó demandas ante la Oficina de Marcas y Patentes de los Estados Unidos para anular una serie de patentes relacionadas con el sistema de entrega de MacLachlan, ahora controlado por Genevant. Pero en julio de 2020, cuando Moderna estaba impulsando su vacuna a través de ensayos clínicos, un órgano de adjudicación defendió en gran medida las reclamaciones de patentes más importantes. (Moderna es atractiva). 

Después de que se autorizaron las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech, Drew Weissman, un destacado investigador de ARNm de la Universidad de Pensilvania, concluyó en una revista revisada por pares que ambas usan sistemas de administración que son "similares al producto Alnylam Onpattro" pero con un versión de uno de los lípidos. Weissman señaló que ambas compañías estaban usando mezcla de unión en T. 

Thomas Madden trabajó en el sistema de administración de vacunas Pfizer-BioNTech y dice que usó versiones mejoradas de dos de los cuatro tipos de lípidos. Madden dice que ni Onpattro ni la vacuna Pfizer-BioNTech hubieran recibido luz verde de la FDA sin las mejoras de su equipo en los lípidos. 

En una declaración escrita a Forbes, Ray Jordan, jefe de asuntos corporativos de Moderna, declaró: “Puedo confirmar que obtuvimos una licencia de la propiedad intelectual de Tekmira para algunos de nuestros productos más antiguos. Pero nuestros productos más nuevos (incluida la vacuna Covid) han avanzado con nueva tecnología ". 

BioNTech se negó a comentar. Mikael Dolsten, director científico de Pfizer, dice que la vacuna Pfizer-BioNTech está totalmente cubierta por patentes y que al crear el primer producto de ARNm autorizado, Pfizer modificó el sistema de administración para producir 3 mil millones de dosis al año. 

"Es diferente tener un proceso que puede funcionar a una escala muy pequeña que a una gran escala, y algunas de las suposiciones que pueden parecer similares se basan en cómo evolucionó el campo científico y [en] contribuciones de muchas fuentes diferentes", dice Dolsten . "Hay que tener cuidado al asumir que [si] las cosas tienen nombres similares y proporciones molares similares, significa que es lo mismo".

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Genevant se negó a comentar, pero podría estar librando una batalla cuesta arriba. En mayo, la Administración de Biden respaldó la renuncia a la protección de la propiedad intelectual de las vacunas Covid-19. Irónicamente, tal movimiento podría beneficiar, no dañar, a Moderna, BioNTech y Pfizer al evitar que Genevant haga cualquier reclamo sobre su gigantesca pila de efectivo de vacunas. 

Eso es igualmente bueno para Ian MacLachlan, cuyo papel en lo que puede ser el avance médico más importante en un siglo ha sido prácticamente borrado por la industria biotecnológica.

"Definitivamente siento que hice una contribución", dice. "Tengo sentimientos encontrados por la forma en que se está caracterizando y conozco la génesis de la tecnología".  

Nota publicada en Forbes US.

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